À Orange, on a pu dénombrer jusqu'à onze établissements hospitaliers souvent tous limités à quelques lits. Au moyen âge, l'hôpital Saint-Lazare attesté avant 1472 est réservé aux lépreux, celui de Saint-Esprit, mentionné en 1490, est destiné aux enfants trouvés et l'hôpital de Cartes (1527) sert de refuge pour les pestiférés.
En 1637, les consuls décident de réunir tous les établissements existants en un seul nommé Saint Marc, ancêtre de l’hôpital qui fonctionnera jusqu’en 1992. Dans les premières années, le personnel de l’hôpital était réduit à un recteur, un aumônier et un infirmier, ce qui laisse supposer que les malades étaient en petit nombre.
A la suite de la peste de 1720-1722, cinq soeurs de Saint Vincent de Paul arrive à Orange : une supérieure s'occupe de la lingerie, des écritures et des fonctions d'économe, une soeur est attachée à la pharmacie spéciale de l'hôpital, une autre soeur s’occupe de la cuisine et les deux dernières sont en charge des salles des malades.
La congrégation qui ne fut pas inquiétée sous la révolution, demeura à l'hôpital jusqu'en 1948. Indépendamment de l'hôpital, avait été instauré en 1731, l'hospice de la Charité. C'était un véritable asile pour les pauvres, les personnes âgées et les enfants abandonnés. L'entretien de ces enfants ayant creusé un lourd déficit dans le budget de l'hospice, celui ci fut supprimé. Le prix retiré de la vente servit à la construction et à l’aménagement dans l’hôpital, de la section réservée aux militaires.
Ainsi, des agrandissements successifs furent réalisés, les plus importants au début du XXème siècle, d’autres en 1934, des ailes étant ajoutées à l’ancien bâtiment au fur et à mesure des besoins.
Un nouvel établissement a été ouvert en décembre 1992 sur le site de Cagnan, où étaient déjà installés des lits de moyen et long séjour.
L’hôpital actuel a été inauguré en novembre 1992. Depuis, il n’a cessé d’évoluer et les dernières réalisations concernent la rénovation des Urgences, la réhabilitation des blocs opératoires et la construction d’une maternité en 2010.